Sfaturi de sănătate importante - Noi direcţii pentru tratamentul bolilor neurodegenerative

O echipă de cercetători din Israel şi Europa au identificat un mecanism molecular necunoscut până acum care ar putea explica de ce îmbătrânirea şi bolile neurologice sunt frecvent însoţite de tulburări de somn, modificări ale dispoziţiei şi declin cognitiv, sugerând totodată că aceste efecte nu sunt neapărat ireversibile.

Un studiu publicat în luna decembrie, în revista Nature Communications arată că o enzimă asociată longevităţii are un rol activ în metabolismul cerebral, şi nu este doar un marker pasiv al îmbătrânirii.

Descoperirea oferă o posibilă explicaţie la nivel molecular pentru dezechilibrele observate de ani de zile în creierul persoanelor vârstnice şi în diverse afecţiuni neurodegenerative şi psihiatrice.

Interesați de subiectele Medicina, Sanatate și Psihiatrie? Citiți mai mult aici.

Studiul a urmărit rolul triptofanului, un aminoacid esenţial asociat de obicei cu somnul deoarece este folosit de organism pentru a produce serotonină şi melatonină. Autorii spun însă că triptofanul nu are doar acest rol: el poate fi „direcţionat” şi către o altă cale metabolică, implicată în producerea de energie la nivel celular.

Pentru sănătatea creierului este important ca triptofanul să fie metabolizat într-un echilibru între cele două căi: cea care susţine producerea de serotonină şi melatonină şi cea implicată în generarea de energie celulară, potrivit cercetătorilor.

Studii anterioare au arătat că acest echilibru se deteriorează odată cu înaintarea în vârstă şi este afectat şi mai sever în bolile neurodegenerative şi în unele tulburări psihiatrice, contribuind la probleme de dispoziţie, învăţare şi somn.

Până acum, cauza moleculară a acestui fenomen nu era cunoscută.

„Acest dezechilibru a fost documentat în mod repetat, dar mecanismul din spatele său a rămas un mister”, a declarat prof. Debra Toiber, de la Departamentul de Ştiinţe ale Vieţii al Universităţii Ben-Gurion din Negev, coordonatoarea studiului.

Folosind linii celulare umane, alături de modele experimentale pe şoareci şi musculiţe de oţet, echipa a identificat enzima sirtuină 6 (SIRT6) ca reglator central al metabolismului triptofanului.

Deşi SIRT6 este cunoscută pentru rolul său în longevitate, rezultatele arată că aceasta funcţionează şi ca un „comutator” metabolic în creier. Atunci când activitatea SIRT6 este menţinută, triptofanul este distribuit corect între căile care produc energie şi cele care duc la sinteza serotoninei şi melatoninei, neurotransmiţători implicaţi în protecţia neuronală şi reglarea dispoziţiei şi somnului.

Când activitatea SIRT6 scade, un fenomen caracteristic îmbătrânirii, balanţa se modifică semnificativ. Triptofanul este direcţionat predominant către calea kinureninei, care susţine producerea de energie, dar generează şi subproduşi pe care cercetătorii i-au identificat ca fiind toxici pentru celulele nervoase. În acelaşi timp, producţia de serotonină şi melatonină scade, lipsind creierul de substanţe esenţiale pentru stabilitatea neuronală.

„Nu este vorba doar de un declin lent, ci de o redirecţionare metabolică activă care dăunează sistemului nervos”, a explicat Toiber.

Fotografie microscopică: în rândul de sus - o imagine a creierului unei musculiţe normale, iar în rândul de jos - creierul unei musculiţe cu neurodegenerare, în care se observă „găuri” în ţesutul cerebral. Credit: Shai Kloksi şi Nature Communications

Cercetătorii au arătat, de asemenea, că acest proces nu este inevitabil. În modele de musculiţe de oţet lipsite de SIRT6, echipa a inhibat o a doua enzimă, TDO2, implicată în direcţionarea triptofanului către calea kinureninei. Blocarea TDO2 a prevenit semnificativ deteriorarea neuromotorie şi a redus modificările patologice ale ţesutului cerebral, indicând o posibilă oportunitate terapeutică.

„Cercetarea noastră plasează enzima SIRT6 ca o ţintă medicamentoasă critică şi primară pentru combaterea patologiei degenerative cerebrale”, a adăugat Toiber. Potrivit acesteia, rezultatele schimbă modul în care este înţeleasă relaţia dintre îmbătrânire şi funcţia cerebrală, sugerând că nu este vorba doar de uzură progresivă, ci de o disfuncţie metabolică specifică, care ar putea fi corectată.

Autorii afirmă că datele deschid calea dezvoltării unor medicamente care să inhibe TDO2 sau a unor intervenţii, inclusiv strategii nutriţionale, menite să restabilească echilibrul dintre căile metabolice ale triptofanului.

În loc să trateze doar simptomele, precum tulburările de somn, depresia sau manifestările neurodegenerative, terapiile viitoare ar putea viza corectarea dezechilibrului metabolic de bază.

Substanţe care cresc activitatea SIRT6 sau inhibă selectiv TDO2 ar putea reduce acumularea metaboliţilor neurotoxici şi, concomitent, ar putea restabili producţia de serotonină şi melatonină.

Studiul sugerează şi posibilitatea reutilizării unor compuşi existenţi.

Enzima TDO2 a fost deja investigată în alte domenii, inclusiv în oncologie şi imunologie, ceea ce înseamnă că există deja inhibitori experimentali şi date parţiale de siguranţă. Adaptarea acestora pentru indicaţii neurologice ar putea scurta semnificativ etapele de dezvoltare comparativ cu crearea unor medicamente complet noi.

Dincolo de tratament, rezultatele indică şi o direcţie pentru diagnosticul precoce. Modificările metaboliţilor triptofanului sau reducerea activităţii SIRT6 ar putea deveni biomarkeri detectabili în sânge sau în lichidul cefalorahidian, permiţând identificarea persoanelor cu risc de declin cognitiv, tulburări de dispoziţie sau probleme de somn înainte ca simptomele să devină severe.

Cercetarea a fost realizată de o echipă internaţională care a inclus oameni de ştiinţă de la Universitatea Ben-Gurion din Negev, VIB Center for Cancer Biology din cadrul KU Leuven (Belgia), Skolkovo Institute of Science and Technology (Rusia) şi Universitatea din Boemia de Sud (Cehia) şi a fost susţinută de Consiliul European pentru Cercetare (ERC), prin programul de cercetare şi inovare Horizon 2020 al Uniunii Europene, de Fundaţia David and Inez Meyers, de Ministerul israelian al Ştiinţei şi Tehnologiei (MOST) şi de bursele High-Tech, Biotech and Negev ale Kreitman School of Advanced Research din cadrul Universităţii Ben-Gurion din Negev, prin Israel Science Foundation. Analiza datelor RNA-seq a fost sprijinită de Russian Science Foundation.